Otra vez arrancando en segunda fase como campeón defensor, Independiente compartió grupo con River Plate, Boca Juniors y Guaraní. Como campeón defensor, clasificó directamente a las semifinales de la copa en 1965, ya renombrada como Copa Libertadores de América. Gracias al bicampeonato de América accedió nuevamente a la Intercontinental, otra vez con el Inter de Milán. Luego de los enfrentamientos por las Intercontinentales nunca se volvieron a enfrentar los Rojos con el Inter. En el campeonato de Primera alcanzó el segundo lugar y hubo muchas victorias por goleada entre ellas: 8-1 contra Estudiantes de La Plata, 5-0 a Vélez Sarsfield, y las dos más destacadas; el 7-1 a Boca Juniors (siendo ésta la mayor goleada sufrida por los xeneizes en su historia), y la mayor goleada histórica del clásico de Avellaneda, el 7-0 contra Racing Club. Para el partido de revancha en Avellaneda, con 80.000 hinchas rojos, Independiente pudo haber triunfado por un gol para ir al partido desempate, dado que se jugaba por puntos. Dado que se jugaba por puntos, hubo un partido desempate para determinar al finalista en el Estadio Monumental, que finalizó empatado 0-0. Quien pasó a la final fue Independiente por haber marcado más goles en los partidos previos.
La consecuente edición de la Copa Intercontinental no fue tan esperanzadora pues el rival sería el Ajax de Ámsterdam holandés, equipo que contenía una buena parte de la Naranja Mecánica que más tarde sería finalista de la Copa del Mundo. El historial quedó a favor de los italianos con una victoria roja, un empate y tres derrotas. Esta vez fue Novak Djokovic, perdiendo en tres sets luego de ganar el primer set por 6-4 y perdiendo por doble 6-4 los dos siguientes en 2 horas y 38 minutos. En la década de 1960 el Hipódromo de San Felipe, que era a su vez reemplazo del Hipódromo de Santa Beatriz, sería demolido para dar paso a la hoy emblemática Residencial San Felipe. Nuevamente en el estadio San Siro, como se lo conoce popularmente, el Nerazzuri de goleó a Independiente por 3-0 ante 75.000 espectadores, donde el Inter ya se había puesto en ventaja a los 3 minutos de empezado el partido. Independiente terminó empatado en 8 puntos con River y debieron jugar un partido desempate, que se realizó en la cancha de San Lorenzo y dio por ganador a River por 2-1 tras el alargue. En la última fecha los Rojos perdieron contra Racing mientras que River logró un empate, alcanzando a Independiente en puntos por lo que se disputó una final de desempate donde River goleó 3-0 y se consagró campeón, relegando a Independiente al subcampeonato.
En los cuartos de final jugaría contra el vigésimo preclasificado Milos Raonic en una revancha de su duelo anterior. Perdió en los cuartos de final contra el kazajo Mijaíl Kukushkin en doble muerte súbita. En la Copa de Campeones de América 1961, disputada por solamente nueve equipos campeones de su país, quedó eliminado en cuartos de final tras caer con doble derrota con el Palmeiras. En 1967 salió campeón de Primera División ganando el primer Campeonato Nacional, el primer torneo en que la Asociación del Fútbol Argentino permitió el ingreso de equipos de las demás provincias argentinas, indirectamente afiliados, quienes se clasificaban a través del Torneo Regional. Es uno de los 9 equipos que históricamente en Primera ganaron más partidos de los que perdieron. Primera medalla de plata en la historia del tenis masculino argentino, conseguida en los Juegos Olímpicos de Río 2016. Cabe aclarar que ingresó al torneo mediante el sistema de Ranking Protegido (PR). Sin embargo, cuando Del Potro derrotó a Murray en los cuartos de final del Masters de Indian Wells 2013, Del Potro ganó contra todos los miembros del Big Four en 2013. En su segunda final, Del Potro perdió a Murray en los Juegos Olímpicos de Río 2016. Sin embargo, durante la eliminatoria de la semifinal de la Copa Davis 2016 contra Gran Bretaña, Del Potro se desquitó venciendo a Andy Murray en un duelo épico a cinco sets que fue el partido más largos en todas la carreras de ambos jugadores con una duración de 5 horas y 7 minutos.
El club cambiaría de campo recién cinco años más tarde, por lo que se presume que Independiente siguió jugando en Crucecita. En la actualidad el blanco continúa siendo el color principal de la equipación, en su totalidad, al añadírsele las medias también blancas en la década de los años cincuenta. Durante la temporada 2009-10, el club ingresó 150 millones de euros a través de la venta de entradas, cantidad más alta en el fútbol hasta la fecha, que junto a otros ingresos permite que pueda asumir ser una de las entidades con una factura salarial más alta (ascendió a 169 millones de euros en 2010). Con el devenir de las temporadas se ajustó a los requisitos UEFA y situó dichos gastos muy por debajo del 70% recomendado por el organismo para considerar que posee una buena salud financiera, mejorando las prestaciones de clubes como el F. C. Barcelona, Manchester City F. C., Arsenal F. C. o Manchester United F. C. por citar algunos. En el campeonato de dicho año terminó sexto, finalizado el torneo se retiró el mayor goleador de la etapa amateur del fútbol argentino, Manuel Seoane, autor de 241 goles en 264 partidos con la camiseta de Independiente.
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